编者按
恶性肿瘤发病率逐年上升，已经成为威胁人类健康的首要原因。如今各种分子靶向药物相继问世，正逐渐改变着晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗局面。安罗替尼（AL3818，Anlotinib Hydrochloride）是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，已经完成的III期临床试验充分证实了其用于晚期 NSCLC 治疗的价值，有望改变晚期 NSCLC 患者在 TKI 耐药或一、二线化疗失败后治疗选择混乱的局面。
医生，是以医疗卫生为生，是完全为人类健康服务的行业，以精诚之心仁者之术对待患者。就像特鲁多医生墓志铭中所说「有时去治愈，常常去帮助，总是在安慰」。医生的职责不仅是治病救人，更要做一个优秀的服务者，给予患者尊重、体贴与关怀。
生命所系健康所托，这是每一个白衣天使开始他们神圣职责前的庄严宣誓。作为医生有义务为患者寻求最合适的治疗方法，这也是建立良好医患关系的基础。老子《道德经》中提过 「为无为，事无事，味无味。天下难事必作于易，天下大事必作于细。是以圣人终不为大，故能成其大」。在过去二十多年的肿瘤专业执医生涯中，我告诉自己“事无巨细，悉究本末”，坚持从临床工作和科研事业中总结经验，坚持秉着“以人为本”的服务宗旨，“诚实守信”的工作准则，为医学事业为肿瘤攻克竭诚奉献自己的力量。
据相关资料显示，2012年中国肿瘤发病率约为312万例。2015年中国约有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例，相当于平均每天12000人新患癌症、7500人死于癌症。其中肺癌是发病率最高的肿瘤，也是癌症死因之首。
肿瘤致死率高，且发病率居高不下，逐年上升，成为全世界人类唯恐避之不及的话题。对于很多恶性肿瘤患者来说仍然是良方难求。
就肺癌而言，虽然过去十余年来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了重大的突破，治疗手段也从过去单纯的化疗，到现在的靶向药物和免疫检查点抑制剂治疗，患者的总生存也得到显著的延长，中位总生存期（OS）从化疗时代的10个月左右延长到靶向治疗时代39个月。但是对于很多晚期NSCLC在一、二线标准治疗失败后尚缺乏公认、有效的治疗方案，对于很多反复化疗后进展、进而绝望的晚期肺癌患者，临床试验也许是他们唯一的希望，而且将会成为未来癌症治疗的一个趋势。
在我曾接诊过的众多肺癌患者中，王女士就是一个典型案例。
那是在2015年的元旦，晨光微风里，王女士在赶往当地集市采买的路途中，突变出现左胸部针扎似的疼痛。在此一个月前，王女士就出现了咳嗽、咳痰，咽喉疼痛的不舒服症状，本以为是天气寒凉引起伤风感冒，便没有多加在意。直到胸部刺痛给王女士发出危险信号，她才在家人的要求和陪伴下赶往开封市某医院做了常规检查以诊断病情，然而CT报告竟提示「左肺周围型肺癌，纵膈淋巴结融合」。
此时得知结果的王女士突然有种一朝物是人非的感觉，好像自己似乎就像一盏突然被打翻灯盏、灯油尽散的枯灯，生命无以为继。在此后的几天里更是终日愁容加面，想到得了这恶病最好和最坏的结果都是人财两空，王女士便决定放弃治疗，任谁劝说也是无动于衷。
或许是人性使然，人往往在面对重大变故面前一开始总是极度抗拒的，认为事情不该如此，不能立即就适应突然发生的现实，会悲观会抑郁会难过，王女士亦如此。就这样消沉了几日后，王女士无奈接受了现状，觉得为自己为家人都要鼓起勇气接受诊治。为了进一步明确病情，得到有效治疗，2015年01月中旬，王女士来到了我们医院呼吸内科门诊找到了我。
办理住院后，我们为王女士安排了详细的检查。为了明确病情，我们安排王女士做了CT引导下左侧肺部肿块穿刺活检术，术后病理结合免疫组化提示「（左肺）腺鳞癌」。在此之后，又做了基因检测，提示EGFR基因检测范围内见21外显子突变；ALK融合蛋白阴性。由于当时一代EGFR-TKI尚不在医保报销范围之内，价格不菲，而对于一个农村家庭来说确实负担不起如此昂贵的医药费，于是王女士果断放弃靶向治疗，选择了常规化疗。
接受了两个周期的“吉西他滨+顺铂”方案化疗后，王女士出现了严重的骨髓抑制，给予对症治疗后好转出院。但在此之后几个月里，王女士没有按期返院化疗，院外也没有继续治疗。直到2015年06月再次返院，复查提示病情进展。这时，考虑到她对化疗的依从性差，我继续向她建议方便服用的“吉非替尼”靶向药物治疗，这次王女士及其家人接受了我的意见。
然而仅仅5个月后，王女士的肺部病灶竟再次进展。王女士当时特别沮丧地问我「为什么我的病情会进展如此之快，为什么我吃靶向药维持时间这么短」。从医学的角度来讲，至少以我所知，这个问题尚且无法回答，我只能鼓励她说「现在我们要正视现实，我们会为你继续寻找耐药后合适的新方案，放松心态，相信我们，配合治疗」。其实这个时候王女士还有很多化疗方案可以选择，比如培美曲塞、多西他赛、紫杉醇等，但她果断拒绝了我化疗的建议，当时她说「既然都可能会这么快耐药，何必再让我的生命再浪费于往返于医院的路上，何必再让我接受脱发、呕吐这些化疗副反应」。
于是，在她强烈要求口服药物治疗的情况下，我推荐她入组了“盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期非小细胞肺癌随机、双盲、安慰剂对照、多中心ⅡB期临床试验-ALTER0303试验”。由于患者拒绝接受化疗，我能做的也只能是期望她在口服“安罗替尼”这一多靶点抑制剂后，取得更长的疾病控制时间。
可喜的是，王女士用药第一个周期后复查CT就显示肺部病灶呈现缩小趋势。最终，2016年9月，也就是接受“安罗替尼”治疗9个月后，王女士病情进展了。在此期间她最好的疗效是部分缓解（PR），实际上这样的疗效好过大多数人。后来王女士几次三番表达对我的感谢，感谢我给了她这样一个“简单抗癌”的机会。后来每每想到她的治疗过程，我就会想：「就算是快速耐药的病人，也不能给自己放弃的借口，只要坚持就还有往前的机会，就算抓住的是一根稻草，或许也能救命」。
综上，王女士的就诊过程其实简单明了，简单的治疗过程，简单的结局，简单到一句话就足以概括「EGFR突变阳性的肺腺鳞癌患者，一线化疗耐药后接受TKI治疗，5个月后再次进展，于2015年12月入组“安罗替尼”临床试验，获得近9个月的无进展生存期（PFS）」。短短一句话足以概括她的病史，却描述不了她的抗癌心理历程。
给予安罗替尼（揭盲后得知）治疗后得知，王女士用药期间对药物耐受性良好，未见明显不良反应，近9个月的PFS内复查均提示病灶稳定，或缓慢进展，保障了王女士想要的的生活质量。诚然，安罗替尼的有效性数据是一大亮点，而且用药安全、患者易耐受、不良反应轻的良好临床反应同样值得关注，因为在王女士身上我们深深感受到，患者期望的不仅是更长生存期，更是生存的质量和尊严。
目前，我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼为广大的中晚期NSCLC患者三线治疗提供了一种有效的全新治疗手段。ALTER-0303 试验证实安罗替尼在 NSCLC 的三线治疗中能够同时带来无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双重获益，并且通过扩大的样本量进一步验证了安罗替尼的安全性。
解密安罗替尼
王女士的幸运并非个案
安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。从整个 II 期研究的结果来看，安罗替尼三线治疗晚期 NSCLC 相较于安慰剂显著延长了患者的无进展生存期；同时以总生存期作为主要研究终点的 III 期研究结果令人振奋，PFS达到了5.37个月，OS达到了9.63个月。相信安罗替尼不仅能够造福于病人，也给临床医生提供了一个新的治疗选择。
分子靶向药物在使用中经常会面临各种突变、耐药等情况，我们不得不选择后线的治疗。但安罗替尼这个药对于病灶的控制并不是迅猛急速的，它作用温和、容易耐受，但却扎扎实实的延长了疾病进展。在安罗替尼的临床研究中，患者的不良反应发生率较低，且大部分症状轻微。如手足综合征、高血压、甲状腺功能异常等常见现象，大部分发生程度较轻微、可控，有些人甚至不需要进行特殊处理。这可能与安罗替尼采用「服二停一」的给药方式有关。服药两周停一周的做法是建立在 I 期研究的结果之上，可在疾病进展得到良好控制的同时，有效控制毒副反应的发生。在停药的一周内，绝大多数患者并没有出现明显的疾病进展，反而给不良反应的发生予以缓冲，使患者更好的耐受治疗、并从治疗中获益，从而大大提高了癌症患者的生存质量。
对未来的期待
目前为止，晚期 NSCLC 的三线治疗还没有标准的治疗方案。我们希望安罗替尼成为晚期 NSCLC 三线治疗的引领者，能够在一线、二线治疗失败后，为广大晚期肺癌患者提供一种能够负担的、全新的治疗药物选择。
河南省肿瘤医院 郑州大学附属肿瘤医院
呼吸内科 吴洪波 赵艳秋 王启鸣
