导语：对抗新冠病毒的疫苗为什么要研发18个月？
连云港市新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控工作领导小组办公室2月12日通过“连云港发布”微信公众号发布了《连云港市新型冠状病毒肺炎疫情通报》。通报中提到一位确诊病例，曾在家中自行服用双黄连。
通报介绍：
病例39，男，57岁，现住徐圩新区，其密切接触者中，有人曾与病例密切接触。
此前，多家媒体1月31日晚间发布消息：近日，经过中国科学院上海药物所和武汉病毒所联合研究，初步发现中成药双黄连口服液可抑制新型冠状病毒（2019-nCoV）。这一消息发布之后，迅速引发舆论关注。消息发布后不久，淘宝、京东等网站上大多数的双黄连都断货了。
不过，从当时媒体报道中我们只是明确：中成药双黄连口服液对新型冠状病毒（2019-nCoV）起到的是可抑制作用。因此完全借助双黄连口服液来治病或预防是不可取的。
根据世界卫生组织官方微博1月29日发布的消息，到目前为止，还没有专门用于预防和治疗新型冠状病毒的药物。世卫组织方面表示，特定的治疗方法正在研究中，并将通过临床实验进行测试。
全球研究与创新论坛2月11在日内瓦开幕。世卫组织总干事谭德塞在记者会上宣布，将新型冠状病毒命名为“COVID-19”。另据路透社消息，世界卫生组织还表示，新型冠状病毒“COVID-19”的疫苗可能在18个月内完成。
世卫组织称新冠病毒疫苗可能在 18 个月内完成，为什么疫苗研发往往需要很长的时间？又为什么仍有必要？
以下答案由疫苗研发工程师崔翔提供，他曾经在全球top 2的流感疫苗公司的开发部门工作过5年。
一、18个月后新冠病毒的疫苗才出来的话，为什么仍有必要？难道不是黄花菜都凉了吗?
有必要，而且是非常有必要。
大家的期望: 随着气温和湿度的回升，新冠病毒的传播能力会显著减弱，四五月份疫情大概率会消退，就如2003年的SARS和平时的季节性流感一样。
而同为冠状病毒，SARS在来年的冬天除了零星的传播，似乎就此销声匿迹了。
现实是，新冠病毒（SARS-CoV-2）虽然和SARS病毒在生物学上更接近（也即核酸序列），然而新冠病毒的流行病学特征越来越表明它在【流感化】：潜伏期症状不明显（相比SARS的高热），传染率极高（根据最新一篇回顾文献对8866病例的测算 <注1>，基本传播数R0=3.77，也即平均每个病患可传染的人数，远超之前的R0估计值2.2），80%以上的患者都是轻症，致死率不高，从而不会过快地杀死宿主——这一切都为新冠病毒成为完美病毒打好了扎实的基础：在人类察觉到它之前，它已经在足够多的人群中扩散。
这也就意味着，我们可能不会再有像2003年那样的好运，成功地将SARS控制为单季爆发。新冠病毒很有可能在接下来的每年都会和流感一样，在冬天准时造访人类。
而如果把希望寄托在抗病毒药物上，比如瑞德西韦（Remdesivir），那又未免太小瞧了病毒的威力。我们都知道病毒的变异速度快，而新冠病毒又和流感病毒一样，结构为单链RNA，是变异中的变异王。
你或许已经听说，曾经的流感特效药达菲（奥司他韦）已经在很多流感变种上产生耐药性了，甚至2018年末刚出的流感新药巴洛沙韦（baloxavir）都在一年之内就观察到了耐药毒株（详情见病毒学大佬的知乎专栏文章 https://zhuanlan.zhihu.com/p/58124207）。所以，即使瑞德西韦真的验证为抗冠神药，用不了多久就会产生耐药毒株的。
我非常希望以上预测是错误的；我希望新冠病毒因为被防控得好，没法活到第二季。但是我们永远应该做最坏的打算，做最好的准备，才不至于像2020年1月上旬的武汉那样被动狼狈。
毕竟，“流感化”了的新冠病毒，即使致死率和流感相当，它的高重症率特点恐怕还是会对医疗系统带来十倍以上的负担。
而抵抗病毒最有效的，正如新晋网红、感染科主任、张文宏教授讲的，永远是人体的免疫系统。而针对冠状病毒强化免疫系统最好的方法，就是打疫苗了。
所以，18个月的疫苗研发生产周期看起来很长，但与可能出现的长期“抗冠”战争一比，这只是万里长征的第一步。
二、为什么疫苗研发周期那么长?
熟悉新药开发的人恐怕知道，这个问题问反了，为什么这次疫苗的研发周期那么乐观，才18个月？
研发新药/新疫苗，不等同于开发一个新软件，一两个月、甚至一个晚上就可以搞定，因为新药要经过严格的临床测试，确保其安全性、有效性以及稳定性：一个新上线的游戏如果有bug崩溃了，大不了就是玩家骂骂娘；一个新药如果产生严重的副作用，那就有可能是一个人崩溃了，人命关天。
而疫苗的安全要求比新药更甚：因为吃药的人本身就得病了，只要药效大于副作用，可能还是可以接受的；而疫苗是给健康的人注射的，本来没病的，结果注射了疫苗反而得病了，生产厂商不被整垮才怪了（参见长春长生疫苗事件）。
新药/新疫苗的大致研发流程：
研制有效成分：体外试验(in-vitro) ->动物试验 ->临床一期（10-20人，验证安全性）-> 临床二期 （30-100人，验证有效性） -> 临床三期 (200-500人，大规模、安慰剂对照组、双盲)。
这么一圈流程走下来，往往要5-8年，还是一切顺利的情况下。
大规模生产：实验室概念验证(proof-of-concept) -> 小规模生产/中试 （pilot-scale）-> 大规模生产，其中包括生产工艺的设计、优化和验证，而生产工艺包括但不限于有效成分的表达(expression)、纯化(purification)、灌装制剂(formulation)和分析测定(analytical testing)。
为了生产的药物/疫苗每批都能达到稳定纯度、低杂质、理化性状稳定，这些开发过程一步都不能少。这里还未涉及到开设一条生产线所需要的场地、设备、原料和技术人员。
所幸的是，疫苗开发已经一日千里了，从“远古”的减毒灭活疫苗，到重组蛋白疫苗，再到最前沿的DNA疫苗、mRNA疫苗，研发的第一步已经越来越快了：
采用最传统的野生病毒株减毒、灭活的办法，筛选验证一个低毒而有免疫原性的毒株，最乐观最乐观要三个月，参见李兰娟院士的采访<注2>；
而mRNA疫苗的旗手之一Moderna，已经完成临床用的生产批次了，也即中试(pilot scale).“从1月13日确定mRNA疫苗的序列，到2月7日完成临床样品的生产分装，仅用了25天时间“<注3,注4>
为何mRNA疫苗可以这么快？
因为它直接跳过了筛选毒株这个环节，甚至跳过了筛选抗原蛋白设计这一环节（针对重组蛋白疫苗），直接选择了信使RNA(mRNA)，选择能转录抗原蛋白的那一段序列作为目标导入人体的细胞里，这样只需要很小的剂量，mRNA就能在人体细胞里源源不断地生产和病毒一样的抗原蛋白（具体到新冠病毒，我推测应该是棘突蛋白,spike protein，本身没有毒性），从而诱导人体免疫系统产生应答。
又因为是mRNA，一段时间以后它会自行分解，不用担心会整合到人体的染色体上，不会产生致癌性(oncogenicity)。
听上去很简单对不对？为何国内没有什么厂商做呢？
因为技术壁垒高啊。最大的坑在于如何能把mRNA这么大一坨"异物"穿过细胞膜，递送到细胞质里去。所以这项技术的核心就在于设计一种能够穿膜的递送机制，比如最主流的方案——脂质纳米粒(lipid nanoparticle, LNP)，如下图所示。
Liposomes and Lipid Nanoparticles as Delivery Vehicles for Personalized Medicine, Exelead
Moderna在2019年已经成功地用流感疫苗模式证明了技术可行性，临床一期的结果还挺不错的（虽然剂量要求不低）<注5>，也就是说，他们已经早早地做好了技术上的储备和验证，碰上新冠病毒或者任何一种病毒性传染病的爆发，都是大展身手的好机会。
国内应该也有在做这方面的公司，但因为技术的代差和资金的限制，多半还在实验室阶段，离大规模生产尚远。
三、题外话：疾控中心，战略储备
回过头来看，2003年的SARS，之后的禽流感，再到今年的新冠病毒，其实中国作为一个高密度人口、流动性大的发展中国家，天生具有传染病的"易感体质"。因此，建立一个具有实权部门的疾控中心已经是刻不容缓。
我也是通过这次疫情才知道，中国的疾控中心和美国的疾控中心(CDC)完全是两个概念，是一个事业单位，只有建议权，没有行政权力，更指挥不动地方的卫生系统。这次疫情结束以后，希望能从中央层面，重新设计疾控体系，避免卫生系统和地方政府互相推诿责任，错过防控的黄金时机。
其实，美国不仅有CDC，还有个很有前瞻性的防御机构，叫做BARDA（Biomedical Advanced Research and Development Authority，生物医学高级研究管理局），隶属于卫生部，专门针对生、化、放射、核威胁以及烈性传染病，做各种储备工作<注6>。
他山之石，可以攻玉。
参考文献:
1、Epidemiological and clinical features of the 2019 novel coronavirus outbreak in China （https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.10.20021675v1）
2、李兰娟：起码3个月才能证明疫苗有效 （https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/42711486）
3、新冠疫苗：Moderna完成临床级产品的生产分装，即将投入临床（https://xueqiu.com/5603603160/141073949）
4、Moderna eyes $500M secondary offering on upbeat coronavirus vaccine update — almost ready for the clinic
(https://endpts.com/moderna-eyes-500m-secondary-offering-on-upbeat-coronavirus-vaccine-update-almost-ready-for-the-clinic/)
5、mRNA vaccines against H10N8 and H7N9 influenza viruses of pandemic potential are immunogenic and well tolerated in healthy adults in phase 1 randomized clinical trials
（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X19305626?via%3Dihub）
6、Biomedical Advanced Research and Development Authority （https://www.phe.gov/about/barda/Pages/default.aspx）
部分新闻来源：
1、广州交通电台
2、环球网
3、连云港发布
