来，大声回答我一个问题，世卫组织（WHO）推荐的食盐日摄入量是多少？
5g。
那么，中国人均食盐日摄入量是多少？
10. 6g。
好吧祖国地大物博，这是14亿人均的，如果你在山东，那就是12.5g。
翻看着今天更新的《自然》，不由得开始为自己担心。吃了so多盐，还没感觉长了啥见识，不会就这么变傻了吧？
这项研究来自纽约威尔-康奈尔医学院科学团队，研究者们发现，高食盐摄入竟然会促进小鼠大脑中的tau蛋白磷酸化，进而导致认知障碍<1>！要知道这个tau蛋白可是和阿尔茨海默病等不少会导致痴呆的疾病有关，原来还真是“咸傻”的？
这个团队说来也是老熟人了，我们去年曾经报道过发表在《自然·神经科学》上的一篇前期研究。
没看过不要紧，一起来复习一下：高食盐摄入会激活小鼠小肠内的TH17细胞，导致血液中白介素17（IL-17）水平增加，进而减少了大脑中内皮细胞产生的一氧化氮（NO），导致血管调节失衡，大脑血流量，最终小鼠发生了认知障碍<2>。
那缺血了怎么就傻了呢？血液循环嘛，送氧气送营养的生命线啊，一般科学家也就认为，血流量降低减少了相关大脑区域的氧和葡萄糖供给<3,4>，所以认知水平跟不上了。
图源 | pixabay
但是研究者们实验做着做着，感觉这个事儿有点不对。
实验里小鼠确实脑血流量减少了<2>，而血管相关认知障碍的人类患者也是有这样的症状<5>，但是单单血流减少这一个因素，应该是不足以就这么让大脑罢工的<6>。
肯定还有别的原因，接着找吧。
研究者们反向思考了这个问题。在许多与认知障碍有关的脑血管疾病中，都曾发现tau蛋白沉积的踪迹<7,8>，而另一方面，tau蛋白的超磷酸化以及其不溶物的沉积又是阿尔茨海默病（AD）以及其他tau蛋白病的主要病理表现。会不会说，盐和认知的中间，也是隔着一个tau蛋白呢？
图源 | pixabay
和之前的研究一样，研究者们也是给小鼠设计了一套超重口味菜谱，鼠粮里NaCl的占比达到了4%-8%，是正常鼠粮的8-16倍。
果不出所料，吃咸了的小鼠脑子里那叫一个乱套，随着实验的继续，大脑皮层和海马体中磷酸化tau蛋白（p-tau）水平不断增加，不过总tau蛋白的水平没有变。
高盐饮食之后p-tau水平骤增
当然，咱不能光拿p-tau说事儿，毕竟最终搞破坏的还是那些不溶性tau蛋白<9>。而高盐饮食12周后，小鼠脑内的不溶性tau蛋白水平也有了很大的增加。
此时它们是真的傻了，很难识别新的物体，走迷宫也慢了许多。
当研究者敲除小鼠的基因，让它们无法产生tau蛋白，又或者给小鼠注射tau蛋白抗体，此时就算吃着高盐饮食，小鼠也不会变傻了，可见高盐导致的认知障碍确实是由tau蛋白介导的。
小鼠认知水平直线下降
那么高盐和tau蛋白又是怎么扯上关系的呢？
其实此前研究的发现是完全走对了路线的，只是距离终点还差几步，关键依旧是落在了NO上。
话说这个tau蛋白，它的磷酸化是要靠细胞周期依赖性蛋白激酶5（CDK5）的<9>，CDK5呢，又受到p35的调控<10,11>。
坏事儿就在高盐饮食导致NO减少，直接导致钙激活酶（calpains）活性增加，把p35切割成了p25，这就一下造成了CDK5的异常激活，进而导致tau蛋白过度磷酸化<10,11>。
看，一步走错，步步皆错。
根据研究者们的计算，实验中小鼠的摄入量大概与目前报告的人类最高盐摄入量一致（12.5-20g/天）<33>，在这个水平下，食盐和tau病理以及血管功能的关联尚属首次发现。血管相关疾病和痴呆症总是有剪不断理还乱的关联，或许盐就是其中至关重要的一环。
至于到底怎么挽救“咸死”的脑瓜，这得科学家们继续埋头实验室，而我们能做的，估计也只有先吃淡点儿了…………
…………
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作为阿尔茨海默病篇的主笔人，我一直也是非常关注这种疾病的，它就像挡在人类前行途中的一座大山，你是绕也绕不过去、攀也攀登不起。而目前对阿尔茨海默病新药的研发也像愚公搬山，像一件蠢又遥不可及的事情（不是贬义
这两天Biogen和Esei的失败新药又被拿出来再次讨论，如果这次获批，那么将是阿尔茨海默病历史上首个证实可以阻止疾病进程的药物。这无论对患者、对普通人还是对从业者都是一份莫大的鼓励，至少我们已经看到了第一线光。
编辑神叨叨
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参考资料：
<1> https://www.nature.com/articles/s41586-019-1688-z
<2> Faraco, G. et al. Dietary salt promotes neurovascular and cognitive dysfunction through a gut-initiated TH17 response. Nat. Neurosci. 21, 240–249 (2018).
<3> Iadecola, C. The pathobiology of vascular dementia. Neuron 80, 844–866 (2013).
<4> Sweeney, M. D. et al. Vascular dysfunction—the disregarded partner of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 15, 158–167 (2019).
<5> Shi, Y. et al. Cerebral blood flow in small vessel disease: a systematic review and metaanalysis. J. Cereb. Blood Flow Metab. 36, 1653–1667 (2016).
<6> Marshall, R. S. et al. Recovery of brain function during induced cerebral hypoperfusion.Brain 124, 1208–1217 (2001).
<7> Nation, D. A. et al. Pulse pressure in relation to tau-mediated neurodegeneration, cerebral amyloidosis, and progression to dementia in very old adults. JAMA Neurol. 72, 546–553 (2015).
<8> Kim, H. J. et al. Assessment of extent and role of tau in subcortical vascular cognitive impairment using 18F-AV1451 positron emission tomography imaging. JAMA Neurol. 75, 999–1007 (2018).
<9> Wang, Y. & Mandelkow, E. Tau in physiology and pathology. Nat. Rev. Neurosci. 17, 5–21 (2016).
<10> Lee, M. S. et al. Neurotoxicity induces cleavage of p35 to p25 by calpain. Nature 405, 360–364 (2000).
<11> Patrick, G. N. et al. Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration. Nature 402, 615–622 (1999).
<12> Powles, J. et al. Global, regional and national sodium intakes in 1990 and 2010: a systematic analysis of 24 h urinary sodium excretion and dietary surveys worldwide. BMJ Open 3, e003733 (2013).
本文作者 | 代丝雨
